“smartPearls” – novel dermal delivery system for amorphous actives

The first aim of this thesis was to summarize the existing knowledge in an overview, a “white paper” providing the scientific background (chapter 2). Covered are the historical development, intellectual property aspects (relevant for industrial products), mechanistic considerations and marketing aspects. Most important, the smartPearls technology was compared with the existing gold standard “nanocrystals” showing even better or at least similar penetration performance. smartPearls have the advantage of not being “nano”, which meets the increasing consumer expectation of having no “nano” ingredients in the products. The formulation challenge of μm-sized silica particles in fluid/semi-solid dermal formulations is the occurring sedimentation during storage. Increasing just the viscosity does not solve and delay the problem only. The second aim was therefore to develop physically stable, nonsedimenting formulations (chapter 3). The problem was solved by generating viscoelastic formulations – transferring viscoelastic stabilization from food to pharma industry (e.g. salad dressing with herbs). i-carrageenan and polyacrylates were used as polymers – and as reference the polymer mixture from Kühne salad dressing. Gel properties were investigated by rotation rheology, amplitude sweep and a frequency sweep analysis. In addition, stability investigations with the LUMiSizer® were performed. From the overall data 3 years stability can be predicted. Third aim was to identify silica particles being optimal for loading with dermal actives (chapter 4 and 5). A variety of silica particles was investigated differing in particle size, pore size and pore volume. In chapter 4 avobenzone was used as model active, as it shows high crystallization tendency. Thus, it was a challenging molecule to prove the capability of smartPearls to preserve the amorphous state. Five different silica were used ranging in pore size from 3 to 25 nm, pore volume from 0.4 to 1.8 mL/kg and BET surface from 740 to 320 m2/g. Optimal were silica particles with 6 nm and 10 nm pore size. Long-term stability of 1 year could be shown. A mechanism of the pore loading process was suggested, pore filling takes place primarily from bottom to top (localization on pore walls contributes little to the loading). In chapter 5 rutin was used as model active, having high relevance for cosmetic products but also in dermopharmacy (anti-pollution strategy) at the same time. Rutin is poorly soluble and shows little skin penetration. Optimal silica for loading with rutin were particles ranging in pore size from 6 nm to – in this case – 25 nm. The 6 nm pore particles have the advantage of a higher loading (25%, w/w), the 25 nm particles have a lower loading (18%, w/w) but a better processability. Within the fourth aim a loading process was optimized, which is scale-able to industrial scale. The immersion-evaporation method was applied and DMSO, the solvent used in previous studies was replaced by more skin-friendly ethanol. A mechanistic model was developed for the evaporation process, based on the Ostwald-Miers region. During the evaporation process, the concentration of dissolved active needs to remain within the Ostwald-Miers region. This can be controlled via evaporation temperature and vacuum applied to the rotary evaporator. For up-scaling the evaporation velocity needs to be adjusted to be in the same range as in the used smaller rotary evaporator. This process optimized should allow medium sized cosmetic companies to produce products based on smartPearls. Within the final aim, the acquired knowledge was used to ensure more efficient formulations with the challenging cosmetic active glabridin – highly effective whitening agent (chapter 6). It is poorly soluble, even applying it in a high concentration on the skin (suspension formulation) will not significantly improve its penetration. smartPearls are therefore an enabling technology for improving penetration into the skin by increasing the saturation solubility. Various pore-sized silica were investigated. Optimal were the silica particles with 6 nm pore size at 25% loading of the pore volume. Stability over 7 months was shown of the powdered silica. Glabridin has a high price (10,000 USD/kg), thus a formulation principle requiring very low concentrations of active is necessary and can be provided by smartPearls. In overall the state of the art of smartPearls has been reviewed within this thesis. Physically stable dermal formulations were developed, based on viscoelasticity. Thus, one essential prerequisite for use as dermal product was fulfilled. Ideal silica particles for loading were identified, using model actives avobenzone and rutin. Large scale production – another prerequisite for use as dermal product – is now feasible based on the optimized immersion evaporation process. For better academic understanding mechanisms for the loading process (pore filling) and loading evaporation process (Ostwald-Miers based theory) were identified. Finally, the acquired knowledge was used for the formulation of a market relevant molecule in cosmetics and pharmacy – glabridin.Erstes Ziel dieser Arbeit war es, das vorhandene Wissen in einem Überblick zusammenzufassen, einem sogenannten "White Paper", das den wissenschaftlichen Hintergrund bildet (Kapitel 2). Betrachtet werden die historische Entwicklung, Aspekte des geistigen Eigentums (relevant für Industrieprodukte), mechanistische Überlegungen und Marketingaspekte. Die smartPearls-Technologie wurde mit dem bestehenden Goldstandard "Nanokristalle" verglichen. Dabei konnte gezeigt werden, dass smartPearls eine noch bessere oder zumindest ähnliche Penetrationsperformance zeigen. smartPearls haben den Vorteil, dass sie keine „nano“-Produkte sind und somit die steigende Kundenerwartung an Produkte ohne „nano“ Inhaltsstoffe erfüllen. Die Herausforderung bei der Formulierung von μm-großen Silica Partikeln in flüssigen/semifesten dermalen Formulierungen ist die auftretende Sedimentation während der Lagerung. Eine alleinige Erhöhung der Viskosität löst das Problem nicht, sondern verzögert nur die Sedimentation. Das zweite Ziel war daher die Entwicklung physikalisch stabiler, nicht sedimentierender Formulierungen (Kapitel 3). Das Problem wurde durch die Entwicklung viskoelastischer Formulierungen gelöst. Die viskoelastischen Stabilisierung wurde von der Lebensmittelindustrie auf die Pharmaindustrie übertragen. Als Polymere wurden Carragenaan und Polyacrylate verwendet und als Referenz die Polymermischung aus dem Kühne Salatdressing. Die Gel-Eigenschaften wurden durch Rotationsrheologie, Amplituden-Sweep und eine Frequenz-Sweep-Analyse untersucht. Darüber hinaus wurden Stabilitätsuntersuchungen mit dem LUMiSizer® durchgeführt. Aus den Gesamtdaten können mindestens 3 Jahre Stabilität vorhergesagt werden. Als drittes Ziel sollten Silica-Partikel identifiziert werden, die optimal für die Beladung mit dermalen Wirkstoffen sind (Kapitel 4 und 5). Eine Vielzahl von Silica-Partikeln die sich in Partikelgröße, Porengröße und Porenvolumen unterscheiden, wurde untersucht. In Kapitel 4 wurde Avobenzon, ein UV Blocker mit hoher Kristallisationstendenz, als Modellwirkstoff verwendet. Fünf verschiedene Silica mit Porengrößen von 3 bis 25 nm, Porenvolumen von 0,4 bis 1,8 mL/kg und BET-Oberfläche von 740 bis 320 m2/g wurden eingesetzt. Optimal waren Silica-Partikel mit 6 nm und 10 nm Porengröße. Es konnte eine Langzeitstabilität von einem Jahr nachgewiesen werden. Es wurde ein Mechanismus zum Ablauf des Beladungsprozesses vorgeschlagen, die Porenfüllung erfolgt demnach primär von unten nach oben. Wirkstoff-Lokalisierung an den Porenwänden trägt wenig zur prozentualen Belastung bei. In Kapitel 5 wurde Rutin als Modellwirkstoff eingesetzt, das gleichzeitig eine hohe Relevanz für Kosmetikprodukte, aber auch für die Dermopharmazie (Antipollutionsstrategie) hat. Rutin ist schwer löslich und weist eine geringe Hautpenetration auf. Optimale Silica für die Beladung waren Partikel im Bereich von 6 nm bis – in diesem Fall – 25 nm Porengröße. Die 6 nm Porenpartikel haben den Vorteil einer höheren Belastung (25%, w/w), die 25 nm Partikel haben eine geringere Beladung (18%, w/w), dafür aber eine bessere Prozessierbarkeit. Im Rahmen des vierten Ziels wurde ein Beladungsprozess optimiert, der im industriellen Maßstab skalierbar ist. Es wurde die Immersions-Evaporations-Methode angewendet, das bisher verwendete Lösungsmittel DMSO wurde durch Ethanol ersetzt. Für den Verdampfungsprozess wurde ein mechanistisches Modell auf Basis des Ostwald-Miers Bereiches entwickelt. Während des Verdampfungsprozesses muss die Konzentration der gelösten Wirkstoffe innerhalb des Ostwald-Miers Bereiches bleiben. Dies kann über die Verdampfungstemperatur und das am Rotationsverdampfer anliegende Vakuum gesteuert werden. Für die Hochskalierung muss die Verdampfungsgeschwindigkeit angepasst werden, um im gleichen Bereich zu liegen wie bei dem verwendeten, kleineren Rotationsverdampfer. Dieser optimierte Prozess ermöglicht es, mittelständischen Kosmetikunternehmen Produkte auf Basis von smartPearls herzustellen. Das erworbene Wissen wurde für die Formulierung des anspruchsvollen kosmetisch Wirkstoff Glabridin, ein hochwirksamer Melanininhibitor zur Hautaufhellung, angewendet (Kapitel 6). Es ist schwer löslich, auch in hoher Konzentration auf die Haut aufgetragen (Suspensionsformulierung), wird seine Penetration nicht wesentlich verbessert. smartPearls sind durch Erhöhung der Sättigungslöslichkeit ein möglicher Ansatz zur Verbesserung der Penetration von Glabridin in die Haut. Es wurden verschiedenporige Silica untersucht. Optimal waren die Silica-Partikel mit 6 nm Porengröße bei 25%iger Beladung des Porenvolumens. Die Stabilität der pulverförmigen Silica wurde über 7 Monate nachgewiesen. Der hohe Preis von Glabridin (10.000 USD/kg), fordert eine effiziente Formulierung, wie sie smartPearls ermöglichen. Innerhalb dieser Arbeit, wurde der Stand der Technik von smartPearls zusammengefasst. Physikalisch stabile dermale Formulierungen, die auf Viskoelastizität basieren, wurden entwickelt. Damit wurde eine wesentliche Voraussetzung für die Verwendung in dermalen Produkten erfüllt. Unter Verwendung der Modellwirkstoffe Avobenzon und Rutin wurden optimale Silica-Partikel für die Beladung identifiziert. Durch den optimierten Immersions- Evaporations-Prozess ist die Skalierung möglich. Zum besseren akademischen Verständnis wurden Mechanismen für den Ladeprozess (Porenfüllung) und den Verdampfungsprozess (Theorie basierend auf dem Ostwald-Miers Bereich) identifiziert. Das erworbene Wissen wurde für die Formulierung eines marktrelevanten Moleküls in Kosmetik und Pharmazie genutzt – Glabridin